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子痫前期-子痫的临床识症辨析之路 ——谈中国的理论与实践和突破与拓展
来源:中国实用妇科与产科杂志2019-08-13

作者:杨孜,北京大学第三医院妇产科


如果要谈子痫前期-子痫在中国识症辨析的突破和拓展之路,一定会谈到在中国的理论与实践的认识与提升。国内,说起这样一类与高血压相关的妊娠期并发症,或称子痫前期或称先兆子痫,还是以往简称的“妊高征”,还有的是“妊娠毒血症”,其实都在说同一回事,只是不同年代的不同代名词,不同的翻译语,不同的称谓罢了,讲的都是英文“preeclampsia”,而子痫就是讲“eclampsia”。其实在国际上,不同年代的称谓、定义和诊断标准也是一度混乱混淆,有“水肿、蛋白尿、高血压综合征”、有“水肿、蛋白尿、高血压妊娠病”、还有“妊娠诱发高血压病”等。现在,国内外学者都已经将妊娠期高血压状况归为4类(4分类法),包括子痫前期-子痫综合征、妊娠期高血压疾病、各种原因的慢性高血压及慢性高血压伴发子痫前期。其中子痫前期-子痫综合征为状况之一。可以看出,以往水肿-蛋白尿-高血压所提到的“综合征”与现今子痫前期-子痫所指“综合征”涵盖内容大有不同,以往“综合征”多有所指是其临床症状,而理解现今所指“综合征”,更多从隐含着某种程度的疾病实质性内涵则为最佳解读。此外,如何深邃开凿这个现今“综合征”、透析临床问题、剖析实质所在、解析临床发病,仍是全球性未解课题。可以说,认识子痫前期-子痫,在我国经历了识症辨析之路,这是从临床到理论再回临床的发现与研究的过程,这是从母体到胎盘-胎儿再到母体的相互制约的认识过程。可以说,认识正步步深入、层层拓展,实践-理论-再实践的紧密结合,让视野更宽更广更深远。


1子痫前期-子痫临床识症辨析步步深入


1.1    妊娠相关疾病不受地域影响之存在    追溯对于子痫前期-子痫的临床认知,当有人更愿意讲着西方国家对于子痫前期研究了100多年或200年的故事时,岂不知,我国对于子痫前期的临床发现和认识可以追溯千年之上或2000余年。当说着子痫(eclampsia)一词源于希腊意指“闪电”的eklampsis,是在讲孕妇发生的惊厥很迅速时,其实仅就文字记载,我国中医古书《诸病源候论》中早已提到“子痫”病名,描述着“……妊娠而发者,闷不识人。须臾醒,醒复发,亦是风伤太阳之经作痉也”;在公元 1200多年的宋代《妇人大全良方》中描述为:“夫妊娠体虚,受风而伤太阳之经络,后复遇风寒相搏。发则口噤背强,名之曰痉。又云其候冒闷不识人,须臾自醒,良久复作,谓之风痉。亦名子痫,亦名子冒。甚则反张”。这些都是对子痫症状的发现和描述,更见古人辨证于其中。1840年国际上首次报道子痫患者出现蛋白尿,在19世纪末期的世界性学术会议上开始研究与子痫相关的“妊娠毒血症”,在20世纪初期开始应用硫酸镁预防子痫,随后可见饮食营养等各种预防方法的提出和研究。不仅见近代我国医者的伴行实践和研究,我国古代医学对子痫已有一定认知,早有子肿、子晕、子痫之说。在1700年前的《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》篇就有:“妊娠有水气,身重,小便不利”描述并用葵子茯苓散治之。《医宗金鉴》中根据肿胀部位及症状又有子肿子满子气等不同名称,古人又有大豆制品治疗子肿之法。此处,并非是要追溯什么中医源头,说的是,因为有妊娠就有相关疾病的存在,不受地域影响,不受时代限定;说的是,事物的发现和认识何处会不在?可见无处不在!
1.2    我国学者探究眼光在真实临床世界落实处    预防和战胜疾病的尝试是人类共同愿望。子痫前期-子痫的降压和抗痉对症治疗是至今国际上仍在继续讨论的话题。我国丛克家等教授,很早就基于基础血压值对子痫前期发病因素展开探讨,研究基础血压值变化相关的子痫前期患者血压临床变化特点和药物选择性问题;并基于中国人群,研究血药浓度相关的子痫前期患者临床硫酸镁静脉点滴有效速率问题。除了硫酸镁解痉和抗高血压降压对症治疗研究,东北尚涛等教授很早就开始关注重度子痫前期及部分相关子痫前期发病者肝素的抗凝治疗,然而,至今为止,抗凝治疗包括低分子肝素应用在各国指南的子痫前期临床应用方面未见提及,始终是个有争议的话题,然尘埃尚未落定。不过,从现今提升的子痫前期发病因素多源性的认识方面来看,对于某些子痫前期发病相关因素诸如自身免疫性疾病患者,如系统性红斑狼疮或抗磷脂综合征等,很清楚,低分子肝素应用既是对母体基础疾病的治疗性干预措施也是防止子痫前期发生的预防措施;而相对于已经发病者,基于不同发病因素和临床不同靶器官受累,诸如发生HELLP综合征、诸如自身免疫相关的起病者、诸如胎盘介导性并发症存在者、诸如存在凝血-纤溶问题者等,低分子肝素是抗痉和降压对症处理之外的必要治疗措施之一。在真实临床世界,这种对因和对症治疗并不需要漫长等待“指南”建议的出炉,因为,“指南”不仅存在地域性和时代性的局限问题,还存在对疾病认识程度的限局性问题,“指南”多是针对疾病的普遍性和一般性问题的指导原则和建议,而对于临床复杂情况需要临床医生自己的判断和决策。对于子痫前期-子痫综合征多因素发病的对因处理需要“精准”到个体化,也是“指南”之外的复杂临床问题处理内容之一。我国的中医理论之一就是辨证施治,治标治本,可以说,这是中西医通用理论之一。
1.3    子痫前期临床异质性认知的提升处处曙光乍现    “十月怀胎,一朝分娩”是所有女性妊娠后有共性的生命时段,胎盘-胎儿是所有妊娠女性此时段有共性的机体特殊“器官”,不同个体和异质性的女性会因为都存在胎盘-胎儿这个共性“器官”则表现出此时段有共性的临床疾病特征,诸如高血压、蛋白尿、水肿。此外,母体-胎盘-胎儿-母体相互制约影响,更会表现出与自身基础状况、与自身基础病理问题、与个体怀胎十月中各自不良因素影响表现出的个体化临床特色。对于子痫前期-子痫妊娠特殊临床表现形式认知,可以说,中国医者一步步走来。20世纪80年代,当有些国际学者非主流性的提出“单纯子痫前期(高血压、蛋白尿、水肿)”为Ⅰ型,“子痫前期HELLP型”为Ⅱ型时,上海张振均教授极力赞同这些国际学者认知,也在国内推荐“子痫前期HELLP型”。这是都关注到了子痫前期临床表现存在的某种特殊性。时隔不远,天津姚天一教授提出了Ⅲ型子痫前期,为肾病综合征型子痫前期。当年,笔者有幸参加了1992年在海南举办的“全国妊高征及其并发症的诊断和处理学术研讨会”,也在会上做了相关子痫前期学术论文交流。但可以说,当时国内国际对于子痫前期、妊娠期高血压疾病的定义和诊断标准都还较为混乱。姚天一教授会上提出妊娠期肾病综合征(nephrotic syndrome of pregnancy,NSP)是妊高征的特殊类型,在会上被大多数专家认可。姚教授指出,这类患者临床上除有妊高征的高血压、蛋白尿和水肿这些主要表现外,还有明显的肾病综合征的“三高一低”表现特点,即有高度水肿、大量蛋白尿、高胆固醇和低蛋白血症。当时认为胎盘与肾脏具有共同抗原,滋养细胞与肾脏起交叉反应致免疫复合物沉积在肾小球、子宫和胎盘的毛细血管,导致肾、子宫和胎盘灌注不良,组织缺氧,也是脂质过氧化反应的一个促进因素,胎盘脂质过氧化产生过多,破坏了胎盘氧化-抗氧化之间的平衡,出现了典型的妊高征及NSP共有表现。虽然,这还是从“妊娠诱发”角度来认知相关表现,但起码看到了子痫前期复杂个体表现、是发现子痫前期会有多种不同表型的一抹曙光。现在看来,无疑不是当年在向“综合征”多因素致病认知方面提升的亮点闪现。其实,在姚天一教授随后总结报道的资料中已然揭示出围孕期和孕早期母体基础状况或病理状况的相关重要影响信息,其报道的40例临床资料中就显示发病在16~36孕周范围,有15%发病<20孕周,明显早于“妊高征”发病界定时间,也有的患者发病初期表现为“妊高征”,随着病情进展表现为典型NSP。当国际上更多的将子痫前期作为“一个疾病”进行研究和认识的时候,我国医者对于这些发病情况研究和临床表型关注已经在进一步揭示子痫前期与母体个体基础状况的关联,也是我国医者突破妊娠诱发“一元论”在向着母体影响因素多元化认知的迈进。
此外,我们在与国外学者同步关注到早发子痫前期临床问题时,随即开展了对早发子痫前期和晚发子痫前期临床发病病因差异和临床不同特点以及不同发病机制的临床研究,并在国家自然科学基金支持下展开基础研究,提出了子痫前期发病的“条条道路通罗马”理论。提出了个体异质性在重度子痫前期临床发病类型及表现的复杂性,提出了个体因素对重度子痫前期终末器官受累不平行性影响,强调了母体基础疾病和状况对子痫前期发病的影响,强调产科人不仅要面对单纯子痫前期,亦不能忽视带来更多不良母儿结局甚至严重不良母儿结局复杂因素的发病患者。国内来自东北的尚涛教授、上海的段涛教授及浙江贺晶教授也都较早关注早发子痫前期临床问题,对在国内普遍开展早发与晚发子痫前期临床研究起到了推动作用。任何事情的认识都有初始,当时,在国内也有人发出质疑、不屑甚至反对,但有时潜流意识的提升终会影响到主流朝向和进步。追溯古今国内医者对子痫、子晕、子肿的认识都首先来自临床,临床是发现问题和发现疾病之源。至今,在国际上都认识到或承认,早发子痫前期与晚发子痫前期的各种差异研究推动和提升了对子痫前期综合征认知的脚步和速度。


1.4    真实临床世界疾病诊疗在于国之本    无论国内国外,有患者的存在,医者都会发现共性的临床问题。但不同的地域文化和生活习性、不同的人种也会表现出不同的特色问题。对于妊娠期高血压疾病的临床诊断和治疗各国都有相应的“指南”,但有大同存小异,无论是诊断标准还是治疗,都不是一轨制,存在地域不同,存在人种异质,存在文化习俗差异等。不能用模式化或固定性的眼光看莫大的真实世界。中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组推出中国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》,并同时期进行了详细的指南解读,是基于新进展也是基于国情。中国的指南,有不同于美国的指南之处,有不同于加拿大的指南之处,有不同于澳大利亚的指南之处。其实,对于任何指南的推荐建议,正确解读至关重要,非正确理解就会成为曲解,如果不曲解就要与真实世界临床问题相结合。两个简单的问题,比如子痫前期的蛋白尿认知,当不再作为子痫前期诊断的必需条件时,这个指标并不是不重要,仍是重要临床指标之一。对于单纯子痫前期可能反应肾脏受累情况,对于复杂因素发病的子痫前期可能是肾脏基础疾病的临床表现之一,对于自身免疫性疾病则可能是产科医生发现此类患者的首发临床表现之一,会辨析是不走向重度子痫前期的关键,而不是简单一句“不重要”一言以蔽之。不识症不辨析如何做医生。比如预防子痫前期的妊娠期控盐问题和蛋白质饮食问题都是中国的国情问题。就盐而论,西方人是餐桌上摆放小盐瓶,先尝尝再加盐,中餐大多是做菜时已经放盐,饮食习惯不同,而地域辽阔的我国各地区对盐的嗜好又有所不同,所以,在我国的指南中也不能用类似国外指南中的“不限盐”来一言以蔽之。疾病诊断治疗,有全球性共性主要问题,又要注意地域国情及人种带来的差异性问题,真实临床世界疾病诊疗在于国之本。继往开来,临床突破需要识症辨析,一点一滴积累,处处行且为之。


2子痫前期多因素-多机制-多通路致病认知洞开视野


2.1    认识子痫前期发生发展临床特点破解一元论    虽然子痫前期的多因素致病已经在国内外倍受公认,但大多数学者仍然脱离不了“妊娠特发”的“一种疾病”的局限。当国际上对子痫前期发病更多的考虑还脱离不了胎盘为致病“中心环节”时,我们在临床研究和基础研究基础上提出需要注意到胎盘既是致病的“中心环节”也是致病的“中间环节”;当人们更多的纠结着或寻找着“理想的”动物模型时,有学者更多的继续尝试“一元论”解读子痫前期疾病发生时,有人更多的在用既往历史性提出的“二阶段”理论理解子痫前期疾病发生发展时,我们看到了种种与真实临床世界的“不合拍”,最关键是没有脱离单纯子痫前期的思维范畴,没有注意到早发与晚发子痫前期发病机制的不同,没有注意到母体基础疾病对发病影响的异质性问题,没有注意到某些发病者孕期因素可上升到主导性致病因素,没有注意到母体-胎盘-胎儿-母体的制约性相互影响问题,没有注意到孕前-围孕期-孕期-产时-产后期的多期及多阶段致病问题,没有注意到发病异源性、发病机制异质性和发病通路复杂性的问题。通过对早发子痫前期和晚发子痫前期临床研究,我们看到在个体首发症状存在的多样性,在重要靶器官受损存在的不平行性,发现临床存在的预警信息。2006国际妇产科联盟(FIGO)大会上我们交流预警相关研究结果,受到关注,更有国内学者骄傲的赞誉,预警相关问题于我国较早提出。


我们在2010年人民卫生出版社出版的《中华妇产科学-临床版》子痫前期-子痫一章中较系统和全面阐述了子痫前期-子痫临床相关问题,一改以往千篇一律的“书”的内容和模式,从孕前和早孕期风险因素排查和识别、从孕期预警信息识别和追查,从首发症状的认知和监管,从重要靶器官保护和损伤防范及早识别早处理,系统阐释子痫前期-子痫临床方面的早预防早干预早处理,这是我们临床研究和基础研究的结果,在国内被接受被接纳被认可,其内容被全部誊写进2014年人民卫生出版社再版的《中华妇产科学》内,我们把这样的事情看成是一件被传扬被传播被共识的好事情。另一方面,一元论不能解释所有子痫前期发病的临床特点,认识到子痫前期发生发展的复杂临床特点,是破解“一元论”走向多元化的突破点。


2.2    揭示子痫前期多因素-多机制-多通路致病内在实质    在临床研究基础上,我们在国家自然科学基金资助下,通过研究发现早发与晚发子痫前期发病机制的差异性,随后,在动物实验基础上建立子痫前期不同诱发因素多因素致病平台展开并行研究,研究结果揭示了子痫前期-子痫多因素异源发病、多机制异质性致病及多通路多向性临床走向的基础研究和临床研究结果的共同性特点,临床研究与基础研究的结合,提出了多因素-多机制-多通路的“三多”致病理论,使我们更清楚的看到了母体-胎盘-胎儿-母体在子痫前期发生发展中的制约性相互影响,我们希望突破一元论的思维束缚开启多元化导向作用。我们希望,医者不要仅仅知道胎盘-胎儿的妊娠妇女共性问题;希望医者不要局限于单纯性子痫前期——只知道血压和尿蛋白的共性变化;希望医者能着眼于孕前母体基础病理状况和疾病的母体性子痫前期——与母体基础疾病相关联的各种临床特殊病因和表现;希望医者关注孕期影响发病的因素——饮食营养和环境诱发性主导致病;希望医者关注胎盘-胎儿因素的子痫前期——胎盘介导和胎儿疾病性的子痫前期;希望医者看到“一元论”不能解释所有子痫前期的实验室变化和临床特点;希望医者知道蜕膜子痫前期、知道胎盘子痫前期、知道母体子痫前期。认识多因素多机制多通路致病,超越胎盘-胎儿、超越孕期时段,可以看到多元化问题相辅亦相成、相反亦相成的致病异质性。


一个“多”字解析,使我们认识的子痫前期-子痫不仅是局限于目前国际上简单提出的多因素发病的“综合征”层面,我们还知道了异源性发病和异质性致病及多向性临床走向的多元化问题。这个“三多”被写进人民卫生出版社于2018年9月出版的国家十三五规划教材之一的第九版《妇产科学》,虽然仅一行字,无更多文字解读,但这大概是最不同于其他版本或此前版本的教科书的最实质性的不同概念更新问题了。这样的概念更新,突破了“一元论”,不会再固守以往的历史性的“二阶段”理论,已经使医学生从开始接触这个疾病名字时已然接触了“三多”概念,可以启迪和拓展认识“多阶段”发病过程,可以启迪和扩展思维走向“多元化”进步。


3从亚分类亚分型亚分级之理论与实践拓展临床路


3.1    优良产前保健过程就是制约疾病过程    能不能降低子痫前期-子痫发病率?能不能将早发子痫前期延缓至近足月的晚发子痫前期?能不能减少重症严重并发症的发生?能不能降低孕产妇和胎儿婴儿死亡的发生?是目前全球性实际临床问题。可以说难!也不难!因为存在子痫前期发病机制不清的舆论,所以大部分人认为不可能消除子痫前期的存在。不过,最值得思考,与子痫前期相关的孕产妇死亡有一半在全球范围内可以避免;英国学者就曾骄傲指出规律产前检查和高质量保健降低了子痫前期发病率,降低了心脑血管不良事件发生率。规律又高质量的产前保健在各国都是至关重要的防控疾病措施之一。即使在发达国家,也存在着低收入群体和移民群体的产前保健不足(或称不适当)并且与严重妊娠并发症发生有关。早在2005年英国制定的子痫前期社区指南中就强调许多母胎死亡与产前保健不合格和管理不善有关。优良产前保健过程就是制约疾病过程,但不是简单的产前检查次数,而是实质性内容。


3.2    认识子痫前期“三多”是产前检查质量的实质性内核    如何做好产前保健管理,需要对疾病实质认知。目前,虽然走在“综合征”认知路上,若不能从“三多”认识子痫前期,很可能仍然回到“蛋白尿、水肿、妊娠高血压综合征”的认知原低点,或仅看到单纯子痫前期,或发病了才行动。大多数学者还在寻求理想动物模型、还在寻求一元论解读发病机制、还在寻求教条性预测措施、还在推崇模式化预防办法、更多的还在纠结于对症处理、陷在“一个疾病”模式中。2012年我们就已经提出了存在于妊娠期高血压疾病临床上的“对应性”问题,包括早发与晚发的对应性、风险评估与发病预测对应性、发病表现的整体普遍性与亚群体异质性对应性、临床发病与临床诊断、诊断与治疗的各种对应性问题等,提出了对因性治疗重在治本。


如果只从定义和诊断标准中字面上理解“综合征” ,不能解决太多临床问题,若从多因素-多机制-多通路致病实质性认知综合征内涵,从多边多向性强化保健,则是防控子痫前期的关键。例如,目前国际上对于蛋白尿相关的子痫前期问题,可以说,对于蛋白尿的解读真可谓大有不同,从单纯子痫前期方面解读是其一、从肾脏基础疾病解读是其二、从母体自身免疫疾病方面解读是其三、从子痫前期严重并发症的肾脏损伤解读是其四……还有与母体整体状况或其他指标的分析解读,我们更希望医者注重母体整体状况,一丝一毫不能溜过你眼皮底下,喜欢外文的“put it on eyes”。 多少鲜活临床先例乃为教材,蛋白尿可以是子痫前期首发症状,也可以“缺席”在子痫发作时,有仅从蛋白尿就让我们追查出母体存在的严重自身免疫性疾病、追查出母体存在的隐匿肾脏疾病,让我们追查出与孕期保健过程更相关的单纯子痫前期,又有被忽视者疾病迅速演变成为重症,甚至走向母儿不归路,或ICU急救成了产科最后一线希望。所以,对于子痫前期-子痫多元化的解读越清晰,临床认识会越深刻,产前保健就越有内涵性,高质量适当的产前保健过程就是制约疾病过程。


3.3    战胜子痫前期跨越综合征继续向前行    将子痫前期从“一个疾病”认知提升到“综合征”是一场革命,此后如何再提升,需要继续变革、需要继续进步。分解综合征,认识存在的“多因素-多机制-多通路”内质,从基础研究到临床研究,从异源性发病入手排查临床风险,从异质性探究发病机制,从不同通路着手临床防范和监控。我们已经跨越从“一个疾病”到“综合征”的变革认知,已经知道了多因素-多机制-多通路,再向前,进入病因-发病机制多元化解读分析和处理时代,看到妊娠妇女有共性问题,更要看到不同个体有特异性问题,在真实临床世界中提出复杂临床问题,从综合征性质扩展视野,认识子痫前期从孕前起步,看子痫前期从亚分类认知,防控子痫前期从分级着手,从多因素-多机制-多通路的“三多”中之不同追索再不同:从孕前看向母体基础问题再看到孕前-孕期-产后诸多因素的制约影响;从不同亚分类进行次亚分类及亚分型着手“精准”基础研究和临床处理;加强孕前和早孕期风险排查,注重孕期预警信息追查,注重首发症状不一致,注重个体临床表现不平行特点;注重孕期管理和保健各类影响因素;注重早发现早干预早行动。分级管理,各路堵截,层层设防,步步为营走识症辨析之路,减低子痫前期发病率不无可能,让早发子痫前期延缓至晚发不无可能,避免严重并发症不无可能,降低孕产妇和胎儿婴儿死亡不无可能!努力,希望路途不遥远。


4结语


过往路,识症一步步;看今朝,多元化理论与实践在深入;向前行,亚分类亚分型是基础研究和临床研究待突破之瓶颈,风险认知、预警监管和早发现早干预是分级管理最实质内容。记住中国矛与盾的故事,记住中医西医都需要的治标治本原则,“心之官则思”,知之为知之,不知为不知,中国医者有路,继续向前行。


参考文献略。


来源:杨孜,子痫前期-子痫的临床识症辨析之路 ——谈中国的理论与实践和突破与拓展[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,8:849-854。

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